San Andreas está estruturado de maneira similar aos dois jogos anteriores da sérieGrand Theft Auto. A parte central do jogo consiste de elementos de um jogo de corrida combinado com um third-person shooter, e um ambiente aberto e livre que permite ao jogador interagir e se locomover. A pé, o personagem controlado pelo jogador é capaz de andar, nadar e mergulhar(o primeiro jogo da série na qual isto é possível), escalar e pular, além de usar armas e se envolver em diversos tipos de combates manuais. Os jogadores também podem controlar diversos tipos de veículos, incluindo automóveis, caminhões, barcos, aviões, helicópteros, trens,tanque de guerra, motocicletas, bicicletas e karts entre outros. O sistema de jogo aberto e não-linear permite aos jogadores explorar e escolher como desejam jogar o jogo exatamente. Embora as missões da trama sejam necessárias para o progresso através do jogo, e para destravar outras cidades (todas àreas rurais; San Fierro; deserto e por último Las Venturas) e algum conteúdo do jogo, elas não são obrigatórias, e os jogadores podem completá-las quando quiser, e simplesmente vagar pelos territórios quando não as estiverem cumprindo. No entanto, criar muitos conflitos podem atrair atração indesejada - e potencialmente fatal - das autoridades; quanto mais caos causado, mais intensa a resposta: a polícia cuida das infrações menos graves, como ataque a transeuntes, apontar armas em locais públicos, roubo de carros, alguns assassinatos), enquanto equipes da SWAT, do FBI e até mesmo o exército americano respondem a distúrbios mais graves.

O jogador também pode participar de diversas missões opcionais; entre elas estão as tradicionais missões adicionais dos jogos anteriores, como dirigir um táxi e conduzir passageiros pela cidade, apagar incêndios com um carro de bombeiro, dirigir uma ambulância pela cidade e combater o crime, como justiceiro. Entre as novas adições estão missões onde o jogador pode desempenhar a função de ladrão de residência oucafetão, fazer entregas de carga através de trens e caminhões, e frequentar auto escola; moto escola; escola náutica e especialização em aviação - onde ele ainda pode desenvolver sua habilidade em muitos dos veículos existentes no jogo.